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                  案例分享

                  CELL丨丙酸通過免疫調節機制影響多發性硬化的病程

                  發布日期:2021.03.26

                  導讀

                  多發性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種常見的非創傷性神經系統疾病,其特點是通過慢性的自身免疫系統來攻擊腦及脊髓的白質,從而導致中樞神經系統(CNS)軸突周圍髓鞘的破壞。MS的特征一是自身免疫成分的變化,如促炎性細胞Th17和Th1增多,調節性細胞Treg數量減少,這會導致患者炎癥復發及神經功能缺陷。環境的改變,特別是飲食改變而導致的腸道菌群變化可能誘發多發性硬化和其他自身免疫紊亂。短鏈脂肪酸(SCFAs)是由腸道中腸道菌群對難以消化的膳食纖維加工而成的,其具有免疫調節作用。MS和炎癥性腸病的動物模型證明SCFAs可促進腸道Treg細胞數量明顯增加,降低系統免疫反應,有助于改善MS疾病。本文研究了SCFAs中的丙酸(Propionic acid,PA)是否可以改變腸道菌群的組成以及補充PA對MS的疾病治療是否有積極作用。


                  應用案例
                  丙酸通過免疫調節機制影響
                  多發性硬化的病程


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                  01 
                  研究流程

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                  02 
                  實驗材料

                  健康對照人群(healthy controls ,HCs)血清+糞便

                  多發性硬化人群(Multiple sclerosis,MS)血清+糞便+腦脊液

                   

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                  研究結果

                  1、MS患者血清和糞便中PA減少,腸道菌群改變

                  作者基于LC-MS/MS技術通過對不同亞型MS和健康人群的血清以及糞便中的butyric acid (BA), acetic acid (AA), and PA等SCFAs進行定量,發現在MS組中僅PA含量相對于HC組明顯降低,其他SCFA則無明顯變化。隨后此結果在另一MS人群(de novo)中得到驗證。在對MS及HC組腸道菌群的分析中發現菌群的α和β多樣性并沒有顯著差異,但是在一些菌群的豐度上有較大差異。(Figure 1)


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                  Figure 1

                   

                  2、補充PA調節Treg cell/Th17平衡

                  為了驗證PA補充對Treg cell的作用,作者在給長期治療的MS患者(91例)及對照組(23例)補充了PA(1,000/day),持續兩周,之后有52名患者繼續長期補充PA。接著取受試者全血評估其PA攝入情況,結果顯示相對于HC組MS組Treg cell明顯降低。在補充PA兩周后兩組受試者Treg cell均升高,持續補充PA對Treg cell的影響也是持續的。此結果在de novo組也得到驗證。與此同時MS組在補充PA前明顯高于HC組的Th17 cell也顯著降低,Th1 cell也減少。(Figure 2)


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                  Figure2


                  3、補充PA通過IL-10介導增加抑制能力增加Treg cell的功能

                  體外細胞實驗發現MS組中Treg cell對外周血單個核細胞(PBMCs)增殖的抑制能力低于HC組,而補充PA后Treg cell抑制能力明顯增強,同時IL-10(interleukin-10 )明顯升高,且IL-17和IFN-γ(interferon-γ)在MS組明顯降低。隨后的實驗結果顯示Treg cell功能的增加是由IL-10介導的。(Figure 3)


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                  Figur 3


                  4、長期補充PA可降低MS患者年復發率同時控制疾病進展

                  在對97名患者長期補充PA后與六年前的數據從年復發率(ARR)、擴大殘疾情況(EDSS)和疾病進展進行評估。結果顯示MS患者年復發率明顯下降,補充PA使患者疾病進程得到控制且EDSS更加穩定。通過對MS患者腦脊液(CSF)中PA含量測定顯示,PA補充后腦脊液中PA含量明顯升高。Figure 4


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                  Figure4


                  5、PA增加線粒體的呼吸并改變線粒體形態

                  作者分別測定MS患者補充PA前后Treg cell的耗氧率(OCR)。結果顯示,MS患者的耗氧率相對于HC組下降,長期補充PA可恢復Treg cell的OCR至正常。此時線粒體的數量和體積并沒有發生明顯變化,但形態有較大改變。結果表明MS患者Treg cell線粒體形態改變、功能受損,可以通過長期補充PA來恢復。(Figure 5)


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                  Figure 5


                  6、補充PA使IL-10和腫瘤壞死因子(TNF)等與T細胞相關的基因表達上調

                  通過對MS患者補充PA前后外周血細胞基因表達對比分析顯示,共有585種基因表達差異明顯,通路分析顯示這些基因主要與T細胞特異性調控相關。后續分析顯示IL-10和TNF是補充PA后的兩個主要作用基因,表明其在補充PA治療MS中有積極生物學意義。(Figure 6)


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                  Figure 6


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                  結論與討論
                  該研究進一步驗證了MS患者腸道菌群的改變以及因此導致的SCFAs含量的變化,并確定了可以通過補充PA來誘導依賴于IL-10的Treg cell的抑制能力達到正常水平,肯定了PA在MS患者治療中的積極作用。PA除了有益于免疫調節作用以外還具有神經保護等作用。本研究結果為臨床實驗提供了堅實的基礎,不僅證明了PA在MS治療中有益處,也為類風濕性關節炎等其他自身免疫性疾病的研究治療提供了基礎和思路。

                  ? 文獻出處

                  Alexander Duscha, Barbara Gisevius, Aiden Haghikia, et al. Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism.CELL.2020. 02. 035. 




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