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                  案例分享

                  Alzheimer's Res Ther丨色氨酸途徑代謝物與阿爾茨海默病的關聯

                  發布日期:2021.02.01

                  導讀

                  阿爾茨海默?。ˋD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征,病因迄今未明。目前我國有AD患者500萬人之多,占世界總病例數的四分之一,每年平均有30萬新發病例,且患病率隨著年齡的升高呈顯著增長趨勢。精準、有效的AD的早期診斷、預防和治療具有重大意義。今天,小編帶大家分享一篇使用代謝組學技術研究AD患者血清和尿樣中5-羥色胺和犬尿氨酸通路相關代謝物的一篇最新的文獻。


                  應用案例
                  色氨酸途徑代謝物與AD的關聯




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                  研究流程
                  如圖1,此篇文獻中,研究對象為被臨床診斷為AD、MCI和按照年齡匹配的對照組的尿樣和血清樣本,在多階段的代謝表型研究中檢測尿和血清色氨酸水平及其他代謝物。最初,代謝物分析被用作初步篩選技術,以調查尿液中的8種代謝物(表3),然后對血清中的色氨酸途徑進行有針對性的靶向分析,以確定代謝物差異是否反映在循環系統中。


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                  圖1 研究設計和總體工作流程概述


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                  實驗結果

                  研究階段1-色氨酸途徑代謝物的代謝表型

                  QC樣品(n=64)具有良好的重現性(7.7到13.2%)。對照與AD比較,尿樣本中關鍵的代謝物為黃尿酸、犬尿喹啉酸、5-羥色胺、5-羥基吲哚乙酸、色氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比值見表3。尿樣中代謝物濃度與黃尿酸、犬尿喹啉酸和牛尿氨酸/色氨酸比值對照組比較時也明顯降低,而AD組5-羥色胺比MCI組低(表3)。
                  每種被鑒定的代謝物為區分對照樣本和認知受損組的樣本,在對照>MCI>AD的方向上,還觀察到總的代謝物的呈總體下降趨勢(圖2A)。另外觀察到這一趨勢與性別無關(圖2B)。 


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                  圖2


                  研究階段2-血清中色氨酸途徑代謝物的定量

                  目標代謝物濃度色氨酸犬尿氨酸、黃尿酸和5-羥色胺的組間代謝物差異如表3。


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                  表3  Kruskal-Wallis單變量分析結果


                  對照與AD比較時(表3),關鍵血清代謝物為黃尿酸、犬尿氨酸、5-羥色胺和色氨酸。血清代謝物濃度與黃尿酸、犬尿氨酸、5-羥色胺和色氨酸對照組比較時也明顯降低,而與MCI組相比,犬尿氨酸在AD中明顯降低。血清每一種代謝物濃度的總體下降趨勢:對照組>MCI>AD(圖2A),這一趨勢與性別無關(圖2B)。

                  研究階段3-重點代謝物的進一步調查

                  單因素Pearson相關性報告血清色氨酸濃度與志愿者年齡增加呈負相關。相反,血清犬尿氨酸與志愿者年齡呈正相關。剩余的血清代謝物(黃尿酸和絲氨酸)與年齡無明顯的關聯。
                  尿中5-羥基吲哚乙酸與志愿者年齡呈正相關(圖3A),其余四種代謝物(黃尿酸、犬尿氨酸、5-羥色胺和色氨酸)在AD中有特征性改變,但未發現與年齡顯著相關。
                  1. 代謝物與志愿者簡易智力狀態檢查量表(MMSE)分數的關聯:Pearson單因素分析志愿者MMSE評分與尿犬尿氨酸/色氨酸比值呈顯著負相關。在尿和血清(圖3B)中,MMSE評分與黃尿酸呈顯著正相關。
                  2. MCI亞群之間的代謝物比較:單因素Mann-Whitney U檢驗報告,在基線訪問時診斷為MCI的志愿者與在以后的隨訪訪問(cMCI)中轉換為AD診斷的志愿者之間沒有顯著性差異(表3和圖4)。
                  3. 跨體液樣本的代謝物關聯:比較兩種生物液代謝物的Pearson相關分析表明,色氨酸和黃尿酸水平在尿與血清中,都呈正相關。犬尿氨酸和5-羥色胺在體液樣本中無相關性;然而,犬尿氨酸和5-羥基吲哚乙酸在血清中濃度與對應患者的尿樣中呈正相關(犬尿氨酸(血清)|犬尿酸(尿)r=0.3019,5-羥色胺(血清)|5-羥基吲哚乙酸(尿)r=0.1554)(表S4和圖5A)。


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                  圖3


                  4. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)藥物的影響:使用SSRI藥物被診斷為AD的志愿者的血清素水平明顯低于未攝入SSRI的AD志愿者(表S5和圖5B)。使用Kruskal-Wallis分析對僅由未攝入SSRI藥物的志愿者的樣本的子隊列的分析。尿樣中黃尿酸、犬尿氨酸、5-羥色胺、5-羥基吲哚乙酸、色氨酸、3-羥基犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比值組件有顯著性差異。
                  在血清中,黃尿酸、犬尿氨酸和色氨酸在研究組間有顯著性差異;然而,5-羥色胺濃度無顯著性差異。


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                  圖4  cMCI和sMCI亞組間代謝比較


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                  結論分享
                  本篇文獻,作者團隊在臨床診斷AD患者個體的尿液和血清樣本中,報告了較低濃度的色氨酸與其對下游分支的犬尿氨酸和5-羥色胺途徑的影響,結果具有重大意義。在AD和MCI組的尿液和血清中觀察到與色氨酸代謝有關的代謝物濃度較低,有伴隨MCI發展呈下降趨勢。報告的結果是基于迄今為止最大的隊列進行研究分析AD中色氨酸代謝。色氨酸—5-羥色胺途徑可能是一種時刻容易改變的代謝途徑,以此來影響和管理AD的進展,并減輕AD中5-羥色胺能信號傳遞紊亂。

                  作者也指出,未來的研究旨在研究色氨酸代謝途徑與AD和認知衰退的額外病理標記物的關聯,將提供有價值的視角和進一步了解在AD中導致犬尿氨酸和5-羥色胺通路紊亂的代謝過程。


                  ? 文獻出處

                  Luke Whiley, Katie E. Chappell,  Elaine Holmes, et al. Metabolic phenotyping reveals a reduction in the bioavailability ofserotonin and kynurenine pathway metabolites in both the urine and serum ofindividuals living with Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research &Therapy.  (2021) 13:20.




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