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                  短鏈脂肪酸在微生物-腸道-大腦通訊中的作用

                  發布日期:2020.12.24



                  短鏈脂肪酸是什么?如何參與代謝?發揮什么作用?




                  短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道中膳食纖維發酵的主要產物,主要包括鏈長為1至6個碳原子的飽和脂肪酸。根據膳食纖維的含量,結腸內每天大約會產生500–600mmol的SCFAs。乙酸(C2)、丙酸(C3)和丁酸(C4)是人體中最豐富的SCFAs,其他短鏈脂肪酸,如甲酸、戊酸和己酸的產量較少。每種SCFAs的數量和相對比例取決于底物、微生物群組成和腸道運輸時間。在結腸中,乙酸、丙酸和丁酸分別以大約60:20:20的摩爾比存在。SCFAs在結腸中產生后,主要通過單羧酸鹽轉運蛋白1(MCT1)和鈉偶聯的單羧酸鹽轉運蛋白1(SMCT1;也稱為SLC5A8)介導的主動轉運迅速被結腸細胞吸收。還有一部分未解離的SCFAs通過被動擴散被結腸吸收。




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                  圖1丨SCFAs從膳食纖維到體循環的代謝




                  結腸共生腸道微生物發酵膳食纖維產生短鏈脂肪酸(SCFAs),它們通過單羧酸轉運蛋白(MCT)被結腸細胞快速吸收,被動擴散或通過一種未知的交換劑與碳酸氫根離子(HCO3-)交換,然后部分氧化成CO2,以ATP的形式為細胞產生能量。未被結腸細胞代謝的SCFAs通過基底外側膜進入肝臟門靜脈循環,通過氧化為肝細胞提供能量底物。在葡萄糖、膽固醇和脂肪酸的生物合成期間,SCFA也摻入肝細胞中。因此,僅少量結腸產生的SCFA到全身循環。MCT1,單羧酸轉運蛋白1; SMCT1,鈉依賴性單羧酸轉運蛋白1。
                  SCFAs被結腸細胞吸收后,進入線粒體檸檬酸循環,為細胞產生ATP和能量。未被結腸細胞吸收的SCFAs被轉運到門靜脈循環。據報道,人體內乙酸、丙酸和丁酸的平均含量分別為260μM、30μM和30μM。在肝臟中,三種SCFAs均用作肝細胞的能量底物。乙酸是膽固醇和脂肪酸合成的底物,丙酸是反芻動物肝臟中合成葡萄糖主要前體,但是從數量上看,人肝臟中丙酸產生的葡萄糖并不是特別重要。因為,只有一小部分來自結腸的乙酸、丙酸和丁酸(分別為36%、9%和2%)到達體循環和周圍組織。據報道,血漿中乙酸、丙酸和丁酸的濃度分別為25–250μM,1.4–13.4μM和0.5–14.2μM。血漿乙酸還來源于內源性脂肪酸氧化、氨基酸代謝、肝細胞的生酮作用或微粒體細胞色素P450酶對乙醇的氧化。有一部分丁酸來自牛乳脂肪,因為牛乳中5-10%的三?;视王セ旌衔镏泻卸∷?,并且可以通過哺乳動物的胃脂肪酶被釋放出來。
                  細胞培養模型顯示,SCFAs可以穿越血腦屏障(BBB)到達大腦,這可能是由于MCT(單羧酸轉運蛋白)在內皮細胞上的大量表達所致。在大鼠頸動脈中注射14C-SCFAs后,SCFAs可以穿越BBB到達大腦,并且大腦對SCFAs的攝取程度為丁酸>丙酸>乙酸。在人腦組織中,丁酸的平均腦組織濃度為17.0pmol/mg,丙酸的平均濃度為18.8pmol/mg。PET顯像顯示,靜脈內輸注14C-乙酸后,約有3%立即在大鼠腦中吸收,而結腸輸注20分鐘后約有2%在大鼠腦中吸收。但是,腦中攝取14C標記的丁酸僅限于注射劑量的0.006%。在人類PET研究中,靜脈注射76分鐘內未檢測到可測量的大腦14C-乙酸攝入量。總而言之,盡管SCFAs能穿過血腦屏障,但其在大腦的攝取似乎很少。
                  SCFAs在局部發揮多種作用,以改善腸道健康。例如,SCFAs可以維持腸壁屏障的完整性并防止腸道發炎。腸壁屏障是由上皮細胞通過細胞間連接而構成的物理屏障,可促進營養吸收并防止有害物質和病原體通過細胞外通道進入腸道。尤其是丁酸,可以通過調節緊密連接蛋白的表達來增強腸壁屏障功能,這種作用可能是通過激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)或下調閉合蛋白的表達(陽離子選擇性孔)來解決的。SCFAs也會影響胃腸道的粘液產生。粘液充當生物潤滑劑,可減少上皮細胞與腔內微生物和有毒物質之間的相互作用,并防止這些細胞在消化過程中的酸度波動。在大鼠結腸環中腔內注射乙酸或丁酸后,可以增加粘蛋白的分泌。丁酸通過影響MUC2基因表達來刺激小鼠結腸中粘蛋白的產生。然而,連續用丁酸灌腸2周并不會影響健康個體或潰瘍性結腸炎患者的結腸活檢樣品中MUC2的表達。

                  臨床前嚙齒動物研究表明,SCFAs還可以影響腸胃蠕動。這些作用可能是通過激活SCFAs受體、釋放腸激素肽YY(PYY)或通過SCFAs誘導腸嗜鉻細胞釋放血清素介導的。在人類中,發現盲腸輸注SCFAs可以放松近端胃。但還未證明它們對人類結腸運動有影響。丁酸一直被認為對腫瘤的發生有抑制作用,并且可能在降低結直腸癌的風險中發揮作用。其參與的機制抗癌作用包括減少細胞增殖、抑制腫瘤細胞的遷移、促進分化和細胞死亡、抑制腫瘤細胞的血管生成、轉移和存活以及表現出抗炎和免疫調節特性。丁酸及其他SCFAs的抗炎作用將在后面進行討論。




                  參考文獻:

                  [1] Dalile B , Oudenhove L V , Vervliet B , et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication[J]. Nature Reviews Gastroenterology & 38 Hepatology, 2019, 16(Suppl. 1):1.

                  [2] Liu R, Hong J, Wang W, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention[J]. Nature Medicine. 2017, 23:859-868. 


                  譜領生物推出腸道菌群研究綜合解決方案。包括16S rRNA基因測序與代謝組學檢測分析(短鏈脂肪酸、膽汁酸,神經遞質,氧化三甲胺等)。對于腸道菌群和宿主代謝物進行精準檢測分析,尋找腸道微生物的代謝組的差異和變化,可以更加直接呈現腸道菌群-宿主的代謝狀態,對于研究其背后的生理或病理機制具有重大意義。

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                  標簽: 短鏈脂肪酸

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