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                  氧化脂肪酸和氧化還原檢測

                  氧化脂肪酸檢測和氧化還原物質檢測

                  鐵死亡簡介 

                  鐵死亡(Ferroptosis)最早由哥倫比亞大學Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出,是一種鐵依賴性的,區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的的本質是谷胱甘肽的耗竭,谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)活性下降,脂質氧化物不能通過GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應代謝,之后二價的鐵離子氧化脂質產生活性氧,從而促使鐵死亡的發生。



                  鐵死亡主要有以下幾個特點:


                  (1)細胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積,同時還會出現脂質過氧化,ROS升高,也有一些調控鐵穩態和脂質過氧化代謝等方面的基因發生變化。

                  (2)在細胞的細微結構中,會出現比正常細胞小的線粒體,且線粒體膜皺縮,同時線粒體嵴減少或消失,外膜破碎,但細胞核中形態變化不明顯。


                  1  鐵死亡、凋亡、自噬3種可調節細胞死亡方式特征的比較

                  可調節的細胞死亡

                  鐵死亡

                  凋亡

                  自噬

                  標志性特征

                  線粒體嵴減少(消失);

                  線粒體外膜破裂、皺縮;線粒體顏色深染

                  染色質凝聚、 斷裂;核仁消失;細胞核固縮、碎裂;自噬體形成

                  自噬溶酶體形成

                  其他特征

                  鐵依賴性細胞核無破裂;細胞膜無破裂

                  細胞完整細胞皺縮;胞質流出胞膜空泡化

                  細胞核無變化;細胞膜無變化

                  檢測指標陽性調控因子

                  ROS、PTGS2上升NADPH下降

                  細胞色素C釋放caspase活化細胞內鈣離子增高

                  LC3- ⅠLC3-Ⅱ轉化

                  陽性調控因子

                  Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53

                  p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射線

                  ATG家族、Beclin1

                  陰性調控因子

                  GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO

                  Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4

                  mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1



                   鐵死亡是一種受調節的細胞死亡形式,其特征在于脂質過氧化的鐵依賴性積累達到致死水平。當細胞胱氨酸運輸蛋白受到抑制(如Erastin),胞內谷胱甘肽(GSH)會被耗盡,最終導致谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)失活和脂質過氧化積累,達到一定程度即可誘發細胞死亡,GPX4酶受到抑制(如RSL3)也可以直接導致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關,包括氨基酸,鐵和多不飽和脂肪酸代謝,以及谷胱甘肽,磷脂,NADPH和輔酶Q10的生物合成。鐵死亡與哺乳動物退行性疾?。ɡ纾?span style="line-height: 24px;">阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征)、腫瘤、中風、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關的病理性細胞死亡有關。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程,很多抑制或緩解脂質過氧化的藥物均可抑制鐵死亡進程,包括親脂性抗氧化劑和脂質過氧化抑制劑等等,但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。

                  圖片關鍵詞

                  圖1 鐵死亡相關疾病

                    


                  對鐵死亡的調控,主要集中在System Xc-、GSH代謝、調控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。

                  (1)System Xc-調控:System Xc-由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成,嵌于細胞膜表面。SLC7A11是發揮功能的主要亞基,可將胱氨酸轉運入胞,用于合成GSH;因此,抑制SLC7A11表達可誘導鐵死亡發生。p53作為一種抑癌基因,就是通過下調systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取,導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,削減細胞抗氧化能力,增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時,研究發現,在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達,這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”,同時削弱p533KR介導的對腫瘤生長的抑制作用。

                  (2)GSH和GPX4調控:研究認為GPX4是細胞生存的關鍵,也是鐵死亡的核心調控蛋白,GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質過氧化物,抑制脂質過氧化。如果不能有效地被Gpx4淬滅,磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發催化反應,最終導致細胞死亡。研究發現,若細胞中 GPX4 表達下調則會對鐵死亡更敏感;敲降GPX4即可誘導鐵死亡發生;相反,若上調 GPX4 的表達,則會產生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性,導致鐵死亡發生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結合使其失活,誘導脂質ROS產生,導致細胞鐵死亡發生。另外,過表達GPX4細胞表現出對RSL3的抵抗性,抑制其誘導的細胞鐵死亡。


                  圖片關鍵詞 

                  圖2 鐵死亡通路

                  (3)ROS調控:誘導鐵死亡發生均會導致細胞內脂質ROS升高,從而引起細胞死亡,這也是脂質抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鏈必需離子)、產生ROS為主的細胞器,被認為是鐵死亡發生的重要場所。它既是細胞內產生ROS的重要場所,其脂肪酸代謝又為細胞鐵死亡提供特定的脂質前體。p53也能夠通過ROS應答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長。


                  服務內容


                  譜領生物推出細胞和組織一百多種多種氧化脂肪酸代謝物(Oxylipin)檢測氧化還原代謝物(Redox metabolites)檢測分析服務 :

                  氧化脂肪酸代謝物(Oxylipin)檢測


                  亞油酸(LA)、γ-亞麻酸(GLA)、dihomo-γ亞麻酸(DGLA)、花生四烯酸(AA),α-亞麻酸(ALA),二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)及其相關的代謝途徑的一百六十多種氧化脂肪酸代謝物。


                  氧化還原代謝物(Redox metabolites)檢測:


                  還原型谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH,還原型輔酶I)、氧化 型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,氧化型輔酶I)、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,還原型輔酶II)、 氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+,氧化型輔酶II)、半胱氨酸(Cysteine)、胱氨酸(Cystine)、谷氨酸(Glutamic acid)等。


                  文獻案例


                  • Brent R. Stockwell, José Pedro Friedmann Angeli, Hülya Bayir, et al. Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease[J]. Cell,  2017, 171(2):273-285.

                  • Zheng Jiashuo, Conrad Marcus. The Metabolic Underpinnings of Ferroptosis[J]. Cell Metabolism, 2020, 32(6):920-937.

                  • José Pedro Friedmann Angeli, Dmitri V. Krysko, Marcus Conrad. Ferroptosis at the crossroads of cancer-acquired drug resistance and immune evasion[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(7):405-414.

                  • Wan Seok Yang, Rohitha SriRamaratnam, Matthew E. Welsch, et al. Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4[J]. Cell, 2014, 156(1-2):317-331.

                  •  Minghui Gao, Prashant Monian, Qiuhui Pan, et al. Ferroptosis is an autophagic cell death process.[J]. Cell research, 2016, 26(9):1021-1032.

                  • Xuexian Fang, Zhaoxian Cai, Hao Wang, et al. Loss of Cardiac Ferritin H Facilitates Cardiomyopathy via Slc7a11-Mediated Ferroptosis[J]. Circulation Research, 2020. 



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